Informativos

Um dos problemas mais comuns no tratamento da epilepsia canina é o uso inadequado de anticonvulsivantes para esta espécie. Algumas fármacos utilizados em seres humanos são metabolizados tão rapidamente pelos cães que a concentração sérica terapêutica não pode ser alcançada. Poucas medicações eficazes em seres humanos podem ser usadas em cães, sendo o fenobarbital o mais indicado. O problema mais comum com uso do fenobarbital é a subdose, que ocorre pelo receio de causar efeitos colaterais como sedação e hepatotoxicidade. Só se obtém o controle das convulsões quando a concentração sérica do medicamento é consistentemente mantida dentro do nível sérico adequado, o que está relacionado à meia vida do fármaco em questão. Ainda, a meia vida difere consideravelmente entre as várias espécies, o que torna muitos anticonvulsivantes utilizados em humanos inapropriados para uso em cães.

Sob o nome barbitúrico, há uma gama de substâncias depressoras do sistema nervoso central com propriedades farmacológicas semelhantes, porém, diferentes entre si na duração e rapidez de sua ação, bem como em sua potência. O ácido barbitúrico ou 2,4,6-trioxo-hexa-hidropirimidina origina a fórmula dos compostos mais propriamente chamados barbitúricos ou oxi-barbitúricos dos quais, os que tem o substituto 5-fenil possuem uma atividade seletiva anticonvulsivante. Neste grupo, encontra-se o fenobarbital, um dos primeiros barbitúricos a ser desenvolvido e reconhecido por sua atividade anticonvulsivante. É uma medicação eficaz, segura, barata e com poucos efeitos colaterais além da sedação. A despeito do surgimento de novos antiepilépticos, permanece como fármaco de primeira escolha em cães e gatos. Controla as convulsões em 60-80% dos cães epilépticos, se a concentração sérica for mantida dentro da faixa adequada. A sua ação decorre da elevação do limiar convulsivo e facilitação da inibição sináptica mediada pelo ácido gama amino butírico, reduzindo a excitabilidade neuronal. Também inibe a difusão do foco epiléptico para outras áreas encefálicas, reduz a intensidade das convulsões, diminui sua duração e freqüência, prevenindo efeitos colaterais como degeneração ou morte neuronal decorrentes de atividade convulsiva repetida.
Devido à sua meia vida longa (40-90 horas), são necessários 8 a 18 dias para se alcançar um nível sérico estável (entre 20 e 45 mg/ml). Para que isto ocorra, deve ser administrado a cada 12 horas na maioria dos cães. Nos 18 dias subseqüentes ao início do tratamento e após cada ajuste na dose o paciente ainda pode apresentar convulsões porque a concentração sérica terapêutica pode não ter sido atingida.
Seu uso produz menos efeitos colaterais e menor toxicidade do que outros anticonvulsivantes. Mesmo quando utilizado em doses altas, dificilmente ocorre indução de hepatotoxicidade, que aparentemente só ocorre se a concentração sérica for mantida acima do limite máximo por períodos prolongados. O fenobarbital causa um aumento inespecífico da fosfatase alcalina, da alanina aminotransferase e da glutamato desidrogenase em 50% dos pacientes. Este aumento não está associado a lesões estruturais hepáticas. Relata-se lesão hepática grave em decorrência da terapia crônica em apenas 6% a 14,6% dos cães. Nestes casos além do aumento das enzimas, observa-se diminuição da albumina, uréia e colesterol. Frente a estas alterações, devem ser realizados também testes de função hepática, como por exemplo ácidos biliares séricos. A incidência de toxicidade hepática é reduzida evitando-se o uso concomitante de fármacos metabolizadas pelo fígado e monitorando-se o paciente a cada 4-6 meses. Apesar do potencial para ocorrência de hepatotoxicidade, o benefício obtido com o controle das convulsões claramente suplanta os possíveis efeitos deletérios do fenobarbital.
Outros efeitos colaterais como sedação, ataxia, poliúria, polidipsia, polifagia, ganho de peso corpóreo e ocasionalmente nistagmo são temporários e usualmente desaparecem uma vez que o nível sérico seja estabilizado, uma a duas semanas após o início da terapia. Caso isto não ocorra, recomenda-se a diminuição da dose. Existem ainda alguns relatos de discrasias sangüíneas, como por exemplo trombocitopenia e neutropenia, reversíveis após a interrupção do tratamento.
O fenobarbital acelera a atividade das enzimas microssomais hepáticas, o que parece estar relacionado à dose utilizada. Portanto, após uso prolongado, aumenta a velocidade de eliminação de fármacos metabolizados pelo fígado, assim como sua própria taxa metabólica, ocorrendo a diminuição de sua concentração sérica. Em alguns pacientes existe a necessidade de aumentar a dose ou a freqüência de administração para manter a ação terapêutica, porém a monitorização da concentração sérica deve ser utilizada para guiar esta conduta. Por outro lado, fármacos que inibam o metabolismo enzimático hepático podem prejudicar o tratamento. Assim a administração de cimetidina, cloranfenicol e cetoconazol podem aumentar a concentração sérica de fenobarbital, o que poderia ocasionar toxicidade.
O objetivo do tratamento é diminuir a frequência e a intensidade das convulsões a um nível suportável para o proprietário e para o paciente. O tratamento, uma vez iniciado, deverá persistir durante toda a vida do animal, com administração diária dos medicamentos. A retirada abrupta da medicação pode precipitar convulsões mais intensas do que as que ocorriam inicialmente. A necessidade de administração diária deve ser enfatizada ao proprietário e sua motivação avaliada antes da decisão de iniciar a terapia.
A dose varia de acordo com a espécie. Em cães as doses iniciais recomendadas variam de 1,5–5,0 mg/kg a cada 12 horas. Caso não haja controle adequado das convulsões, deve-se aumentar a dose gradativamente. Lembrar, porém que após cada aumento de dose são necessários pelo menos 10 –15 dias para que se obtenha o nível sérico e o efeito desejados. Em filhotes, a meia vida pode ser mais curta, havendo necessidade de administração da fármaco a cada 8 horas. Ocasionalmente, o paciente pode se mostrar hiperativo durante a fase inicial do tratamento, porém este efeito é suprimido aumentando-se a dose. Deve ser explicado ao proprietário que podem ser necessárias várias semanas de terapia para que concentrações terapêuticas sejam alcançadas e durante este período pode persistir a atividade convulsiva.
Devido à baixa solubilidade em lipídios, quando aplicado pela via intravenosa demora 15 a 20 minutos para penetrar no sistema nervoso central, levando portanto 20 a 30 minutos para controlar uma crise convulsiva. Assim, nos casos de “status epiléptico” recomenda-se a administração de diazepam, que atua em 2-3 minutos, seguido pela administração de fenobarbital em doses fracionadas de 3 mg/kg a cada hora, até que uma dose total de 15 mg/kg tenha sido administrada. O paciente deve ser monitorado, devido a possibilidade de ocorrência de depressão cárdio-respiratória. A incidência desta alteração diminui se o fenobarbital for administrado pela via intramuscular. Após o controle do “status epiléptico”, a administração deve ser mantida a cada 12 horas, na dose de 2,0-4,0 mg/kg, , até que o paciente esteja apto a receber a medicação pela via oral.

MONITORIZAÇÃO DO TRATAMENTO

O controle da atividade convulsiva e a toxicidade de um anticonvulsivante não são determinados pela dose fornecida mas sim pela medição de sua concentração sérica. Este exame é o método ideal para assegurar o controle adequado das convulsões, detectando subdoses e diminuindo a ocorrência de toxicidade, sendo o substituto ideal para o critério clínico. A concentração sérica do fenobarbital só pode ser medida após a obtenção de níveis séricos estáveis, aproximadamente 14 dias após o início do tratamento ou da alteração da dose. Este exame deve ainda ser realizado a cada quatro ou seis meses em terapias prolongadas; imediatamente após qualquer atividade convulsiva em animais tratados regularmente; após alterações na dose; quando ocorrer doença sistêmica simultaneamente ou possibilidade de interações com outras fármacos; quando houver sinais de toxicidade, ou quando suspeitar-se de administração inadequada do medicamento. Este procedimento auxilia na determinação da dose mínima necessária que proporcione concentrações séricas terapêuticas.
A concentração sérica do fenobarbital em animais que recebem a medicação regularmente apresenta flutuações, se mantendo porém acima de um valor mínimo. Assim, para a descrição da variação da concentração sérica do fenobarbital deveriam ser coletadas 6 amostras em um período de 24 horas. Clinicamente, porém, esta avaliação pode ser feita com uma dosagem. A amostra é coletada imediatamente antes da administração da segunda dose (11-12 horas após a primeira dose), quando a concentração cai em seu nível mínimo. Caso o nível sérico de fenobarbital esteja abaixo dos valores recomendados, é necessário um ajuste na dose, que pode ser estimado através da seguinte fórmula

Nova dose = velha dose x concentração sérica desejada / Concentração sérica medida

As convulsões só podem ser consideradas refratárias ao fenobarbital quando o nível sérico terapêutico máximo for obtido e o animal ainda apresentar convulsões. Outras causas de falha no tratamento devem ser descartadas, inclusive falha no diagnóstico. Considerar a utilização de um segundo anticonvulsivante somente após esgotar as possibilidades com o fenobarbital. Se esta necessidade for comprovada, é importante ressaltar que a terapia jamais deve ser cessada subitamente, devido ao risco do desenvolvimento de “status epiléptico” grave. Assim, o próximo passo é a adição de um segundo anticonvulsivante, sendo o brometo de potássio o mais indicado, reduzindo-se então o fenobarbital gradativamente.
Nenhum outro anticonvulsivante foi estudado tão extensamente em cães a ponto de ser considerado tão eficaz e seguro no tratamento da epilepsia canina como o fenobarbital. Como a concentração sérica não pode ser prevista com base na dose administrada e como o efeito terapêutico é função da concentração sérica, este exame deve se tornar rotina na clínica veterinária, para que o regime terapêutico seja corretamente estabelecido. A obtenção dos níveis séricos adequados reduz a necessidade de combinações de fármacos anticonvulsivantes, prática esta que deve ser reservada aos cães comprovadamente resistentes ao fenobarbital.
Link para laboratório que faz dosagem sérica:
http://www.labvet.com.br/html/conteudo_informativo_brometo.htm

Resumo e atualização do trabalho de autoria de
Mônica Vicky Bahr Arias & Otávio Pedro Neto, publicado na revista Clínica Veterinária. , p.25 - 28, 1999